【英立达】阿昔替尼片药代动力学
作者:admin 发布时间:2020-10-24 11:02 浏览:130人
药代动力学
群体药代动力学分析汇总了在健康受试者和癌症患者中完成的17 项试验的数据。采用有一级吸收和滞后时间的双室模型可充分描述阿昔替尼的浓度-时间曲线。
吸收和分布:
群体药代动力学分析汇总了在健康受试者和癌症患者中完成的17 项试验的数据。采用有一级吸收和滞后时间的双室模型可充分描述阿昔替尼的浓度-时间曲线。
吸收和分布:以5mg 剂量单次口服给药后,中位Tmax 范围为2.5~4.1 小时。根据血浆半衰期,预计在给药后2~3 天内达到稳态。与单次给药相比,阿昔替尼以5mg 每日给药两次,导致药物约1.4 倍蓄积。稳态时,阿昔替尼在1mg~20mg 剂量范围内表现出线性药代动力学。口服5mg 剂量后,阿昔替尼的平均绝对生物利用度为58%。
与空腹过夜服用相比,阿昔替尼与中等脂肪膳食同服,结果导致AUC 下降10%,与高脂肪、高热量膳食一同给药,结果导致AUC 升高19%。阿昔替尼可与食物同服或空腹给药(见【用法用量】)。
阿昔替尼与人血浆蛋白高度结合(>99%),优先与白蛋白结合,与α1-酸性球蛋白的结合率适中。在晚期RCC 患者(n=20)中,在进食状态下每日给予两次5mg 剂量,Cmax 和AUC0-24 的几何平均值(CV%)分别为27.8(79%)ng/mL、265(77%)ng.h/mL。清除率和表观分布容积的几何平均值(CV%)分别为38(80%)L/h、160(105%)L。
代谢和排泄:阿昔替尼的血浆半衰期范围为2.5~6.1 小时。阿昔替尼主要经肝脏CYP3A4/5 代谢,少量经CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1 代谢。当阿昔替尼以5mg 放射活性剂量口服给药后,约41%放射活性从粪便中回收,有23%放射活性从尿液中回收。
阿昔替尼原形药物(占给药剂量的12%)是粪便中确认的主要成分;羧酸代谢产物和亚砜代谢产物占尿液中放射活性的绝大多数。在血浆中,N-葡萄糖醛酸代谢产物代表主要放射活性成分(占循环放射活性的50%),阿昔替尼原形药物和亚砜代谢产物各占循环放射活性的20%。
与阿昔替尼相比,亚砜代谢产物和N-葡萄糖醛酸代谢产物作用于VEGFR-2 的体外效价降低400 倍或400 倍以上。
药物-药物相互作用
其他药物对阿昔替尼的影响:阿昔替尼主要经肝脏CYP3A4/5 代谢。此外,阿昔替尼水溶性取决于pH 值,pH 值升高导致溶解度降低。CYP3A4/5 强效抑制剂、CYP3A4/5强效诱导剂和抗酸剂对阿昔替尼药代动力学的影响见图4(见【用法用量】和【药物相互作用】)。
阿昔替尼对其他药物的影响:体外研究显示,阿昔替尼可能抑制CYP1A2 和CYP2C8。但是,阿昔替尼和紫杉醇(是一种CYP2C8 底物)合用并不升高患者的紫杉醇血浆浓度。
体外研究显示,阿昔替尼在治疗血浆浓度下并不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 或UGT1A1。人肝细胞体外研究显示,阿昔替尼也不诱导CYP1A1、CYP1A2 或CYP3A4/5。
在体外,阿昔替尼是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一种抑制剂。但是,预计达到治疗量血浆浓度的阿昔替尼并不抑制P-gp。
特殊人群中药代动力学
儿童使用:尚未在18 岁以下患者中研究阿昔替尼。
肝损害:肝损害对阿昔替尼药代动力学的影响见图4(见【用法用量】和【注意事项】)。
肾损害:在590 例健康志愿者和患者中完成了群体药代动力学分析(根据事先存在的肾功能情况分析),其中包括5 例重度肾损害患者(15 mL/min ≤CLcr <29 mL/min)、64 例中度肾损害(30 mL/min ≤CLcr <59 mL/min)患者和139 例轻度肾损害(60 mL/min≤CLcr <89 mL/min)患者。轻度至重度肾损害对阿昔替尼药代动力学无有意义的影响。仅获得一例终末期肾病患者的数据(见【用法用量】)。
其他内在因素:人群药代动力学分析结果显示,患者年龄、种族、体重、体表面积、UGT1A1 基因型或CYP2C19 基因型对阿昔替尼的清除率无临床相关性影响。