【奥巴捷】 特立氟胺片药代动力学
作者:admin 发布时间:2020-09-30 11:04 浏览:113人
特立氟胺是来氟米特的主要活性代谢物,来氟米特在体内的活性来源于特立氟胺。在推荐剂量,特立氟胺片和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度范围类似。 在健康志愿者和多发性硬化症
【奥巴捷】 特立氟胺片的
特立氟胺是来氟米特的主要活性代谢物,来氟米特在体内的活性来源于特立氟胺。在推荐剂量,特立氟胺片和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度范围类似。
在健康志愿者和多发性硬化症患者中,基于特立氟胺的群体分析得出,给予重复剂量的7mg和14mg片剂时,中位tn分别约为18天和19天。需要约3个月的时间分别达到稳态浓度。给予重复剂量的7mg和14mg片剂时,AUC蓄积率估计值约为30。
吸收
口服特立氟胺时最大血药浓度的中位时间是服药后1-4小时。食物对特立氟胺的药代动力学无临床相关效应。
分布
特立氟胺与血浆蛋白广泛结合(>99%),并且主要分布在血浆中。单次静脉(IV)给药后的分布容积是11L。
代谢
特立氟胺是血浆中检测到的主要循环部分。特立氟胺的微量代谢物的主要生物转化途径是水解,次要途径是氧化。次要代谢途径涉及氧化、N-乙酰化以及硫酸盐结合。
消除
特立氟胺的消除主要通过直接胆汁排泄原型药以及肾排泄代谢物完成。21天期间,服用的药物中60.1%通过美便(37.5%)和尿(226%)排泄。使用考来烯胺进入加速消除程序后,可多回收23.1%(多数通过粪便)。单次静脉给药后,特立氟胺的全身清除率为30.5 ML/h。
药物相互作用研究
特立氟胺不能被细胞色素P450或含黄素单胺氧化酶代谢。
特立氟胺片对其他药物的潜在影响:
CYP2C8底物
服用重复剂量的特立氟胺和单剂量0.25mg瑞格列奈后,平均瑞格列奈Cmax和AUC有所增加(分别升至原来的1.7和2.4倍),表明特立氟胺在体内是CYP2C8的抑制剂。相互作用的程度在瑞格列奈的推荐剂量时更高(见[药物相互作用])
CYP1A2底物
特立氟胺重复剂量给药后,咖啡因的平均Cmax和AUC分别减少18%和55%,表明特立氟胺在体内可能是CYP1A2的弱诱导物(见[药物相互作用])。
OAT3底物
特立氟胺重复给药后,头孢克洛的平均Cmax和AUC增加(分别升至原来的1.43倍和1.54倍),表明特立氟胺在体内是有机阴离子转运蛋白3(OAT3)的抑制([药物相互作用])。
BCRP和 OATPIB1/1B3底物
特立氟胺重复给药后,瑞舒伐他汀的平均Cm和AUC増加(分别升至原来的2.65倍和2.51倍),表明特立氟胺是BCRP转运蛋白和有机阴离子转运多肽1B1和1B3(OATP1B1/1B3)的抑制剂(见[药物相互作用])。
口服避孕药
特立氟胺重复给药后,炔雌醇的平均Cmx和AUCo24(分别升至原来的1.58和1.54倍)和左炔诺孕酮的平均Cmax和AUC0-24(分别升至原来的1.33和1.44倍)增加(见[药物相互作用])。
特立氟胺不影响安非他酮(CYP2B6底物)、咪达唑仓(CYP3A4底物)、S-华法林(CYP2C9底物)、奥美拉唑(CYP2C19底物)和美托洛尔(CYP2D6底物)的药代动力学。
其他药物对特立氟胺片的潜在影响:
强效CYP和转运蛋白诱导物:利福平对特立氟胺的药代动力学没有影响。
特殊人鞋
肝损伤
轻度和中度肝损伤对特立氟胺的药代动力学没有影响。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的药代动力学(见[禁忌]、[注意事项]肝毒性和[肝肾损伤患者用药])。
损伤
重度肾损伤对特立氟胺的药代动力学没有影响(见[肝肾损伤患者用药])。
性别
在群体分析中,与男性相比,女性的清除率下降23%。
人种
基于群体药代动力学分析,以亚洲人(90/121人为中国人)和非亚洲人(1648/1687人为高加索人)患者的数据为基础,模型预测的中国患者的AUC(0-24)ss中值比高加索人患者的观测值高51.5%。特立氟胺在一些亚洲和中国人中暴露量增高,可能是由于外排转运体BCRP的基因多态性造成的。与高加索人相比,中国受试者具有更高频率的等位基因(ABCG2SNPs2231142),使得BCRP的存在形态活性较低。来自多发性硬化患者的特立氟胺2期和3期研究的汇总数据显示,ABCG2SNPs2231142与特立氟胺稳态血浆浓度(Cmax)之间存在显著相关性,从而导致了与高加索者相比,中国患者
的暴露水平更高。